Внимательный читатель обратил, видимо, внимание, что действие многих чужеродных химических соединений, в том числе и пищевых добавок, не ограничивается лишь общетоксическим действием. Поэтому справедливо возникает вопрос: не оказывает ли регламентируемое соединение аллергенное, гонадотокси-ческое, эмбриотоксичёское, тератогенное, мутагенное и канцерогенное действие? Для этого проводят соответствующие исследования и устанавливают по этим эффектам пороговые и максимально недействующие дозы.
Действие многих чужеродных химических соединений
апреля 11, 2010Ряд научно-исследовательских учреждений
апреля 6, 2010Ряд научно-исследовательских учреждений практикуют также включение в методическую схему исследования пищевой добавки изучение функции воспроизводства «тестом нескольких поколений». Эти исследования предусматривают одновременное изучение на 3-4 поколениях функции гонад, астрального цикла, процессов оплодотворения, течения беременности и родов, развития потомства. Функция воспроизводства является как бы интегральным показателем возможного гонадотоксического, эмбрио-токсического, тератогенного и мутагенного действия изучаемых химических веществ. При этом используют не менее трех групп животных: одна контрольная, а 2-я и 3-я затравливаются соответственно 1 и 10 МИД по общетоксическому действию. В этих тестах используют исключительно линейных животных.
При отсутствии достоверных различий данных подопытных групп
марта 29, 2010При отсутствии достоверных различий данных подопытных групп (во всех 3-4 поколениях) и контроля можно сказать, что изучаемое химическое вещество в соответствующих дозах не оказывает гонадотоксического, эмбри-отоксического, тератогенного, а в известной мере и мутагенного (на половые клетки) действия. Специальные исследования возможного мутагенного действия проводят в том случае, если изучаемое вещество:
• принадлежит к группе веществ, которые химически и фармакологически относят к потенциальным мутагенам;
• оказывает определенное токсическое действие на модельных животных (угнетение функции костного мозга, сперматогенеза, овогенеза, митоза);
• накапливается и длительно сохраняется в организме;
• при изучении функции воспроизводства дает нечеткие или сомнительные данные;
• будет широко применяться и контактировать со всеми группами населения.
Оценка посторонних химических веществ пищи
марта 22, 2010Оценка посторонних химических веществ пищи, в частности пищевых добавок, на кан-церогенность имеет большое значение в связи с опасностью вызываемой ими патологии. Так, по заключению экспертов ВОЗ, свыше 3/4 всех раковых заболеваний связано с воздействием химических канцерогенов. В то же время именно эти исследования наиболее трудоемки, дорогостоящи, длительны, а следовательно, труднодоступны. Этот вид исследований ограничивается рядом показаний:
• анализом научной литературы о потенциальной канцерогенности ранее изученных веществ, близких по химической структуре к изучаемому;
• отсутствием сведений о канцерогенное™ веществ аналогичной химической структуры;
• сообщениями о мутагенной активности данного вещества или близких к нему по химической структуре.
Изучив отдаленные эффекты
марта 15, 2010Изучив отдаленные эффекты, определяют их пороговые величины, сопоставляют с порогом общетоксического действия и устанавливают максимально недействующую дозу химического вещества.
На третьем этапе исследований обобщают результаты проведенных исследований и обосновывают допустимую суточную дозу (ДСД) и допустимое суточное потребление (ДСП) пищевой добавки и ее предельно допустимую концентрацию (ПДК) в пищевых продуктах. Обобщение проводят в следующем порядке.
1. Определяют ДСД и ДСП. Для того чтобы найти первый показатель — ДСД, необходимо МИД разделить на коэффициент запаса. Объединенный комитет экспертов Ф АО/ВОЗ по пищевым добавкам во избежание неучтенных факторов рекомендовал использовать интегральный коэффициент запаса, равный 100 (для учета различий чувствительности между человеком и животными вводится коэффициент 10, для учета индивидуальных различий — также 10). Этот коэффициент используют в том случае, если вещество сильно токсично (МИД составляет десятые доли миллиграмма на килограмм массы тела), обладает большой стойкостью к воздействию факторов окружающей среды и выраженными кумулятивными свойствами. Если МИД 1-5 мг/кг и не куму-лируется в организме, то полагают, что коэффициент запаса может быть снижен до 50, а при МИД более 5 мг/кг, нестойкости вещества н слабой кумуляции он может быть снижен и до 30. В том случае, если имеется подозрение, что вещество является слабым канцерогеном или мутагеном, причем его бластомо-генные свойства установлены лишь в экспериментах, применяют коэффициент запаса, превышающий 100, иногда до 5000. Подобное вещество не должно использоваться в качестве пищевой добавки и присутствовать в продуктах детского и диетического питания, к химической чистоте которых требования повышены.
Определив ДСД, рассчитывают ДСП для взрослого человека (масса тела 60 кг) --ДСП = 60 ДСД мг/сутки и для ребенка (масса тела 30 кг) - ДСЙ = 30 ДСД мг/сутки.
Обоснование ДСД чрезвычайно трудоемко. Так, в США длительность обоснования ДСД составляет 3-5 лет, а затраты на регламентирование одного вещества достигают 300-600 тыс. долларов. В этой связи рекомендуют использовать возможности математического прогнозирования ДСД новых пищевых добавок и препаратов на основе исследования их физико-химических свойств и данных первичной токсикологической характеристики — ЛДад, коэффициент кумуляции и другие показатели.
Обосновывают предельно допустимую концентрацию пищевой добавки
марта 8, 2010Обосновывают предельно допустимую концентрацию пищевой добавки в пищевых продуктах. Так, зная величину ДСП, можно рассчитать и ПДК.
Где Р — количество продуктов в килограммах в суточном рационе, в которых может содержаться регламентируемая пищевая добавка. При этом количество продукта в пищевом рационе берут из рекомендованных в стране средних величин суточного рациона (стандартный рацион). В величину Р включают только те продукты, в которых может содержаться регламентируемая пищевая добавка, т. е. Р=Р1 + Р2 + РЗ ...
Приведенный способ расчета применим только в том случае, если пищевая добавка находится в пищевых продуктах примерно в одинаковой концентрации. В противном же случае ПДК в каждом продукте, в котором может содержаться пищевая добавка. Где ПС — прогнозируемое или фактическое содержание регламентируемой пищевой добавки в данном виде продукта (в процентах к ДСД или общему содержанию ксенобиотика в продуктах), М — масса (в килограммах) данного вида продукта в стандартном суточном рационе.
Установив ПДК пищевой добавки для продукта по токсикологическому показателю вредности выясняют, не оказывает ли она (ПДК) неблагоприятного влияния на оргаполептичес-кие качества и пищевую ценность. В случае необходимости вносят коррективы, т. е. снижают ПДК. (При этом может оказаться, что ПДК окажется ниже технологически необходимого количества пищевой добавки! В этом случае регламентируемое вещество к использованию в качестве пищевой добавки не разрешается. )
После того как ПДК утверждены органами здравоохранения и пищевая добавка широко используется В пищевой промышленности, наступает четвертый этап — наблюдение за ней, чтобы подтвердить безопасность использования и, если требуется, внести поправку в гигиенические нормативы. Если возникает необходимость, проводятся новые экспериментальные исследования, изучается возможное влияние пищевой добавки на здоровье населения с применением адекватных современных физиолого-биохимических, клинических, эмбриологических, санитарно-статистичсских, эпидемиологических и других методов.
Таким образом, подводя итоги сказанному, следует отметить, что исследования по гигиеническому регламентированию только лишь одной пищевой добавки занимают много времени, сил и средств. Однако в конце концов все это окупается самым главным богатством — здоровьем каждого человека и здоровьем нации в целом. В заключение, видимо, уместно еще раз вспомнить главный принцип отечественной гигиены — запрещено все, что не разрешено.
Бутилоксианизол
марта 1, 2010БУТИЛОКСИАНИЗОЛ - антиоксидант, используемый в пищевой промышленности для замедления окисления животных топленых жиров и соленого шпика. Активность бутилок-сианизола повышается в присутствии других фенольных антиокислителей или синергистов. Бутилоксианизол не вызывает изменения орга-нолептических свойств пищевых продуктов (жиров).
Бутилоксианизол может оказывать токси ческое действие на организм, в связи с чем не обходимо его гигиеническое нормирование. ЛД50 БОА для мышей и крыс при пёрораль-ном введении составляет 2000-2200 мг/кг массы тела. Пероральное введение БОА в течение длительного времени (21 месяц) в дозе 2-3% от общего количества пищи, или 1-1,5 г/ кг массы тела) приводило к развитию патологических изменений во внутренних органах И накоплению этого антиоксиданта в жировой ткани. При длительном введении 500 мг/кг бутилоксианизола у экспериментальных животных наблюдалось изменение липидного обмена.
Бутилированный оксианизол подвергается всасыванию в желудочном тракте и при скармливании его в количествах, в 100-500 раз превышающих допустимый для человека уровень содержания в жирах, может отлагаться в жировых депо. Однако признаков отложения бутилоксианизола в других тканях не обнаруживается. У кроликов бутилоксианизол связывается в процессе биотрансформации главным образом с глюкуроновой и параэфиросерной кислотой (один из универсальных путей обезвреживания чужеродных химических соединений в организме). Небольшое количество бутилоксианизола выделяется с мочой в неизмененном виде. Механизм обезвреживания бутилоксианизола у крыс в принципе не отличается от такового у кроликов: двучетвертичный бутиловый изомер выделялся главным образом в виде глюкуронида, тогда как трехчетвертичт ный — в основном в виде эфира серной кислоты. Таким образом, оба эти вида животнкпе>ус' пешно обезвреживают данный антиокислитель.
Имеются данные о том, что в организме че* ловека бутилоксианизол участвует в обменных процессах так же, как и в организме крыс. Данных о негативном влиянии бутилирован-ного оксианизола на обменные процессы обнаружено не было.
Что касается токсикологических исследований, то было установлено, что в хроническом опыте на крысах-отъемышах, которые получали с кормом лярд, содержащий до 0,06% по отношению к общему количеству пищи бутилированный оксианизол, в течение почти 2 лет не было установлено достоверных изменений в прибавке веса и в плодовитости по сравнению с контрольной группой животных. В конце опыта гисто-морфологическое исследование органов и тканей не Показало каких-либо изменений, обусловленных действием антиоксиданта. И только кормление крыс лярдом в течение 2 лет с 0,5% содержанием бутилоксианизола по отношению в общему количеству диеты вызвало некоторое снижение веса животных, но не оказало влияния на цикл воспроизводства потомства и гистологическую структуру внутренних органов и смертность крыс.
На основании проведенных исследований Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам пришел к заключению, что уровнем суточной дозы, не вызывающей существенного токсического действия является 0,5% бутилированного оксианизола по отношению к обшему количеству пиши, что эквивалентно 250 мг на 1 кг веса тела.
Объединенный комитет экспертов ФАО/ ВОЗ по пищевым добавкам установил временное допустимое суточное поступление бутилоксианизола на уровне 0-0,5 мг/кг массы тела (отдельно или совместно с БОТ или третичным бутилгидрохиноном), подчеркнув необходимость проведения дальнейших исследований по изучению репродуктивной функции на ряде поколений животных.
В нашей стране бутилоксианизол разрешен для добавления к жирам животного происхождения, предназначенными для длительного хранения (свыше 3 месяцев) в количестве не более 200 мг/кг. Причем следует отметить, что разрешается использовать только один вид антиокислителя, не считая синергистов, в ка-чествекоторых разрешено использовать аскорбиновую и лимонную кислоты, а также аскор-биновокислый натрий.
Безусловно допустимой суточной дозой бу-тилоксианизола для человека является 0— 0,5 мг на 1 кг веса и условно допустимой — 0,5-2 мг/кг веса тела, причем при установлении допустимых доз должно быть учтено наличие других фенольных антиокислителей в пище.
Бутилокситолуол
февраля 22, 2010БУТИЛОКСИТОЛУОЛ, или ИОНОЛ -антиоксидант, также используемый в пишевой промышленности для замедления окисления животных топленых жиров и соленого шпика. Активность бутилокситолуола повышается в присутствии других фенольных антиокислителей или синергистов. Бутилокситолуол не вызывает изменения органолептических свойств пищевых жиров.
Бутилированный окситолуол легко всасывается. После введения больших доз бутилокситолуола крысам было обнаружено его отложение в небольших количествах в жировой ткани.
Бутилокситолуол неоднократно рассматривался Комитетом экспертов ФАО/ВОЗ по. пищевым добавкам. Па тридцатом заседании! Комитета в 1987 году для БОТ было опреде- \ лено временное допустимое суточное поступление, равное 0-0,125 мг/кг массы тела.: Оценка бутилокситолуола основывалась в то! время на результатах опытов по изучению pe-j продукции у одного поколения крыс; в этом^ случае уровень воздействия, эффект которого! не поддается обнаружению, составлял 25 мг на j 1 кг массы тела.
Бутилокситолуол может оказывать токсическое действие на организм. ЛДзд БОТ для крыс при пероральном введении составляет 1700-1970 мг/кг массы тела. Длительное пе-роральное введение БОТ в дозе 2-3% от общего количества пищи (или 1-1,5 г/кг массы тела) приводило к развитию патологических изменений во внутренних органах и накоплению бутилокситолуола в жировой ткани. При длительном введении 500 мг/кг БОТ у экспериментальных животных наблюдалось изменение липидного обмена.
Объединенный комитет экспертов ФАО/ ВОЗ по пищевым добавкам отметил, что при воздействии бутилокситолуола в концентрации свыше 0,1% отмечается снижение показателя выживаемости потомства подопытных животных и легкие изменения поведенческих реакций у крыс. Комитет также отметил, что, по некоторым данным, бутилокситолуол вызывает увеличение числа случаев аденомы легких у мышей. Однако проведенные в дальнейшем долгосрочные исследования были негативными и подтвердили мнение, что бутилокситолуол не оказывает канцерогенного действия.
Феномен «содействия» канцерогенезу в различных системах и органах, включая кожу и мочевой пузырь, привлекают серьезное внимание онкологов. Механизмы действия, несмотря на интенсивное изучение, остаются до конца не раскрытыми. В то же время другими исследованиями было показано, что бутилокситолуол, наоборот, ингибирует действие канцерогенов при других обстоятельствах, в связи с чем Комитет экспертов счел преждевременным использовать информацию о коканцеро-генной активности бутилокситолуола для его токсикологической оценки.
Ввиду того что, в отличие от некоторых ранее рассматриваемых опытов, проводившихся на одном поколении крыс линий Fischer 344 и Wistar, в ходе других длительных исследований по экспозиции крыс линии Wistar к большим дозам бутилированного окситолу-ола in utero был выявлен гепатоканцероген-ный эффект. Комитетом экспертов было предложено провести дополнительные исследования по определению этого эффекта после экспозиции in utero.
Было также отмечено, что, согласно результатам ряда исследований, кормление крыс, в рационе которых содержалось небольшое количество витамина К, большими дозами бутилокситолуола приводило к возникновению кровотечений у подопытных животных. Этот факт указывал на то, что бутилокситолуол, по-видимому, обладает антагонистическим действием в отношении витамина К.
В ходе дальнейшего изучения геморрагического эффекта БОТ, проведенного на крысах-самцах линии Sprague-Dawley, было показано, что данное соединение вызывало очень быстрое снижение в плазме уровней факторов коагуляции, зависимых от витамина К; в то же время исходного воздействия бутилокситолуола на агрегацию тромбоцитов не отмечалось. Действующим веществом в данном случае, по-видимому, является метаболит бутилокситолуола, поскольку было показано, что ингибиторы метаболизма препарата в печени снижали эффект факторов коагуляции. Отмечено, что для того чтобы вызвать кровотечения у крыс, требуются большие дозы БОТ. В то же время Комитет не считает, что данный эффект имеет большое значение с точки зрения оценки безопасности бутилиро-ванного окситолуола как пищевой добавки, истребляемой людьми.
Кроме того, было проведено изучение возникновения и роль изменений в печени при длительном токсическом воздействии, которому подвергались самцы-крысы линии Wistar после экспозиции к БОТ in utero. Было проведено исследование, в ходе которого генерация Fi крыс подвергалась экспозиции к БОТ, содержащемуся в рационе, на протяжении семи месяцев после прекращения грудного вскармливания.
Было показано, что бутйлокситолуол не обладает генотоксическим действием, а ряд Краткосрочных опытрв по изучению токсического действия БОТ на крыс показал, что дозы до 25 мг/кт не оказывают токсического действия на печень. Для того чтобы вызвать некротические изменения В печени, требуются высокие дозы вещества — 250 мг/кг массы тела в день и больше. Наряду с. этим Комитет отметил, что, в отличие от фенобарбитала и ДДТ, бутйлокситолуол, вводимый в течение 22 недель, не вызывал повышения частоты гепато-целлюлярных карцином у крыс линии Wistar после стимулирования диметилнитрозоамином,
Хронические опыты, проведенные на крысах, получавших в течение 2 лет кбрм. содержащий 1% лярда и 0,2, 0,5 и 0,8% бутилокси-толуола, не выявили специфических признаков интоксикации. У группы крыс, которым давали корм с 0,5% этого антиоксиданта, предварительно растворенного в лярде и нагретого при температуре 150° перед добавлением к пище, также не было установлено влияния на динамику массы тела или состав крови. Не было также выявлено патологических изменений при гистологическом исследовании внутренних органов. Не было выявлено вредного Воздействия бутилокситолуола и при 1% содержании этого антиокислителя в пище. Были проведены опыты и на других видах животных.
При решении вопроса об уровне дозы, не вызывающей существенных токсических явлений, было отмечено, что химическая структура бутилированного окситолуола предполагает возможность задержки процессов обмена, а также и то, что жировая нагрузка в диете усиливает его токсичность.
Объединенный комитет экспертов ФАО/ ВОЗ по пищевым добавкам установил для бутилированного окситолуола только условно допустимую суточную дозу для человека (отдельно или совместно с БОА или третичным бутилгидрохиноном).
В России и СИГ бутйлокситолуол разрешен для добавления к жирам животного происхождения, предназначенным для продолжительного хранения (свыше 3 месяцев) в количестве ие более 200 мг/кг продукта. Причем следует отметить, что разрешается использовать только один вид антиокислителя, не считая синергистов.
Бутилгидрохинон
февраля 15, 2010БУТИЛГИДРОХИНОН. или TPET-БУТИЛГИДРОХИНОН (ТБГХ) - антиокислитель, небдиократно рассматривался Комитетом экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам. Для ТБГХ было принято временное допустимое суточное потребление, равное 0-0,2 мг/кг массы тела, установленное на основе результатов долгосрочных исследований по Кормлению этим веществом собак. В этом случае уровень воздействия, эффект которого не поддается обнаружению, составлял в рационе 1,5 г/кг.
В Комитет были также представлены данные об индукции гиперплазии, опухолестиму-лирующей активности, токсичности для легочной ткани и генотоксйчности ТБГХ. Имевшиеся в распоряжении Комитета данные, полученные в процессе изучения мутагенности tert-бутилгидрохинона in vitro и in vivo, были разноречивыми и не давали возможности для исключения ' генотоксйчности вещества. Не была в достаточной мере изучена канцероген-ность fcrf-бутилгидрохинона. Однако Комитет экспертов, располагая информацией о проводимом долгосрочном изучении токсичности вещества на грызунах, расширил срок действия временного ДСП (0-0,2 мг/кг массы тела) до того периода, когда будут в наличии результаты этих исследований.
Было отмечено, что для оценки tert-бугя-лгидрохинона было бы желательно иметь данные о его генотоксйчности, а объяснению неясных результатов, полученных до настоящего времени,, могли бы способствовать механистические исследования, направленные на решение вопроса о том, являются ли метаболиты ifert-бутилгидрохинона или образуемые ими виды реактивного кислорода ответственными за возможную генотоксическую активность.
Эриторбовая кислота
февраля 8, 2010ЭРЙТОРБОВАЯ КИСЛОТА и ЕЕ НАТРИЕВАЯ СОЛЬ — этот антиоксидант рассматривался ранее Комитетом экспертов по пищевым добавкам под названием «изоаскорби-новая кислота».
В процессе изучения эмбриотоксичности и тератогенности на грызунах эриторбовая кислота не вызывала никакого эффекта в дозах до 1 г/кг массы тела, и Комитет не считал, что положительные результаты, полученные в опытах на куриных эмбрионах, свидетельствуют о потенциальной тератогенности или фе-тотоксичнбсти вещества для человека.
Долгосрочные исследования токсичности и канцерогенности эрйторбовой кислоты, проведенные в последние годы на крысах и мышах, не продемонстрировали никакого специфического токсического или канцерогенного эффекта даже при введении максимально переносимой дозы, и большинство опытов по изучению генотоксйчности дали отрицательный результат. Исследования, касающиеся опухо-лестимулирующей активности, также дали отрицательный результат. Исключение в этом отношении составляли только опыты по стимулированию развития опухолей мочевого пузыря под влиянием Ы-бутил-Ы(4-оксибутил) нитрозоамина; в этих случаях эффект наблюдался под влиянием больших доз эриторбата натрия (но не свободной эриторбовой кислоты). Необходимо отметить, что сходные эффекты наблюдались при введении аскорбата натрия (но не аскорбиновой кислоты) и различных других натриевых солей. В этой связи Комитет пришел к выводу, что данные эффекты не должны расцениваться как специфический эффект эриторбата.
Эриторбовая кислота значительно хуже абсорбируется и задерживается в тканях, чем аскорбиновая кислота; кроме того, она неактивно реабсорбируется в почках и быстро выводится. В результате этого она обладает низкой противоцинготной активностью и в значительной степени препятствует поглощению аскорбиновой кислоты и задержке ее в тканях, если концентрация эриторбовой кислоты хотя бы на один порядок выше, чем концентрация аскорбиновой кислоты.
Исследования на людях показали, что суточные дозы эриторбовой кислоты, равные 600 мг, не оказывали неблагоприятного эффекта на поступление аскорбиновой кислоты у добровольцев, не получавших витамин С.
Для эриторбовой кислоты и ее натриевой соли было принято «неуточненное» ДСП.